Epidemija v globalnem merilu ne pojenja, na svetu pa se pojavlja vse večje število različnih sevov, mutacij tega istega koronavirusa, kar znanstvenikom še dodatno otežuje delo. Obenem se v številnih laboratorijih po svetu nadaljuje izdelovanje novih cepiv. Nekaj skrivnosti razvoja cepiv je javnosti zaupal Bojan Polić, profesor na oddelku za histologijo in embriologijo, ki se ukvarja z raziskavami s področja imunologije, in sicer v sklopu medicinske fakultete na Reki.
Znano je, da je trenutno na svetu okoli 160 cepiv v različnih fazah testiranja, natančneje – 69 cepiv je v različnih fazah kliničnih preskušanj in 89 jih je v predklinični, eksperimentalni fazi. Od tega jih je 20 v tretji fazi kliničnih preskušanj, 10 pa jih je bilo odobrenih za omejeno ali popolno uporabo v različnih državah po svetu. V Evropi, ZDA in Veliki Britaniji, so bile doslej odobrene tri vrste cepiva Pfeizer/Biontech, Moderna i Oxford/Astra Zeneca. Prva dva temeljita na mRNA, zadnja pa na adenovirusnem vektorju (DNA vektorju). Na splošno vsa ta cepiva v glavnem temeljijo na štirih osnovnih tehnologijah: 1. cepivih mRNA, 2. cepivih, ki uporabljajo adenovirusne vektorje, 3. cepivih, ki uporabljajo beljakovine ali peptide, in 4. cepivih, ki uporabljajo ubite viruse, poroča Slobodna Dalmacija.
Cepiva s tehnologijo mRNA, ki so v tretji fazi testiranja ali so že odobrena, so cepiva naslednjih podjetij: Pfeizer / Biontech (ZDA / Nemčija), Moderna (ZDA) in CureVac / Bayer / GSK (Nemčija / Nemčija / Združeno kraljestvo). Gre za sintetično mRNA oziroma prenosno ribonukleinsko kislino (gRNA), ki vsebuje genetsko kodo za sintezo vršnega ali S (“spike”) proteina virusa SARS CoV-2. Molekule MRNA so običajno prisotne v naših celicah in služijo za prenos navodil (genetske kode) iz molekule DNA (ustrezni gen) za sintezo beljakovin. V primeru cepiva je sintetična molekula mRNA, ki prenaša navodila za sintezo proteina S virusa, pakirana v lipidne (maščobne) delce, da lahko vstopi v naše celice. Po prihodu v celice se sinteza beljakovin S začne takoj, ker naš imunski sistem spodbudi k ustvarjanju specifične imunosti.
Tisto, kar naš imunski sistem prepozna na vsaki tuji beljakovini, tudi na omenjeni beljakovini S, so njeni majhni deli, tako imenovani epitopi, na katere se odzovejo bodisi s protitelesi (B-epitopi) bodisi T limfociti (T-epitopi). Tako imamo običajno na enem proteinu celo vrsto epitopov B in T, za katere lahko naš imunski sistem ustvari široko paleto orodij za njegovo odpravo. Protitelesa ali imunoglobulini, ki jih proizvajajo diferencirani limfociti B (plazemske celice), lahko nevtralizirajo virusni delček in preprečijo njegovo vezavo na receptor (v primeru tega virusa ACE-2 receptor na naših celicah), medtem ko so limfociti T učinkovitejši pri ubijanju okužene celice. Prednost cepiv, ki bazirajo na mRNK tehnologiji in se smatrajo za bolj sodobna, je v tem, da so popolnoma sintetična, zato za njihovo proizvodnjo ne potrebujemo nobenega biološkega materiala, torej celic.
Pfeizer / Biontech in Moderna sta učinkoviti cepivi z blagimi stranskimi učinki
Molekula mRNA se ne vključi v naš genom in ga ne spremeni ter ima omejeno stabilnost, ki traja nekaj ur, nato pa se razgradi. Sintetična mRNA in modifikacija njenih nukleotidov, nam omogoča tudi nekaj dodatnih stvari, ki lahko vplivajo na moč imunskega odziva: uravnavanje stabilnosti, povečana proizvodnja beljakovin in doziranje nespecifične stimulacije imunskega odziva, adjuvantni učinek. S cepivi Pfeizer / Biontech in Moderna so že cepili več kot 15 milijonov ljudi po vsem svetu in sta se izkazali za učinkoviti in varni z razmeroma blagimi stranskimi učinki. Cepiva iz druge skupine, ki uporabljajo adenovirusne vektorje in so v tretji fazi kliničnih preskušanj ali so že odobrena, so Oxford / AstraZeneca (Združeno kraljestvo / Švedska), Johnson & Johnson (ZDA), Gamaleja Institute (Rusija), CanSinBio (Kitajska ) in druga.
Pri teh cepivih je govora o adenovirusnem (DNA) vektorju, ki so mu odstranjeni vsi adenovirusni geni, ki so potrebni za replikacijo adenovirusa, in namesto njih je vstavljen virusni protein S virusa SARS CoV-2. Da se ta vektor med cepljenjem vstavi v naše celice, ga je treba “zapakirati” v delce adenovirusa. To dosežejo v posebnih embalažnih celičnih linijah, ki imajo adenovirusne gene, pomembne za sintezo virusnih delcev, v katerih je zapakiran naš vektor. Ko so cepljeni, lahko omenjeni virusni delci okužijo naše celice le enkrat, da lahko vektor vstopi vanje, vendar se ti virusni delci ne morejo več razmnoževati, ker adenovirusni vektor nima adenovirusnih genov, ki bi to omogočali. Ko adenovirusni vektor z genom za protein S vstopi v celico, se sintetizira mRNA, čemur sledi sam protein S, kar vodi v imunizacijo. Adenovirusni vektorji niso vključeni v našo DNA, so nekoliko stabilnejši od mRNA, vendar se čez nekaj časa razgradijo tudi v naših celicah.
Cepivo AstraZeneca nas dobro varuje pred hudimi oblikami bolezni in smrti
Uporaba adenovirusnih vektorjev pri ustvarjanju cepiv je v klinični uporabi poznana že razmeroma dolgo, kot npr. cepivo proti virusu ebole. V primeru cepiva Oxford / AstraZeneca se uporablja adenovirusni vektor na osnovi adenovirusa, ki okuži celice šimpanzov, medtem ko druga omenjena cepiva temeljijo predvsem na vektorjih adenovirusa Ad5 in Ad26. Rusko cepivo Sputnik V med imunizacijo uporablja kombinacijo vektorjev Ad5 in Ad26. Polemike o učinkovitosti cepiva Oxford / AstraZeneca so pretirane in izhajajo iz dejstva, da je bil med tretjo fazo kliničnih preskušanj iz neznanih razlogov spremenjen protokol odmerjanja cepiva. Prav tako populacija ljudi, starejša od 55 let, ni bila dovolj zajeta, zato je bilo število okuženih v tej skupini zelo majhno in nezadostno, da bi lahko jasno sklepali, kako učinkovito je bilo cepivo v tej starostni skupini. Ker pa se imunski sistem drastično ne razlikuje od ljudi, mlajših od 55 let, je logično, da ne bi smeli pričakovati velikih razlik v imunskem odzivu.
Vsekakor pa je klinična študija pokazala, da nas to cepivo v omenjeni starostni skupini nad 55 let popolnoma varuje pred hudimi oblikami bolezni in smrti. To cepivo pa naj bi precej dobro ščitilo tudi pred južnoafriškim sevom virusa. Tudi rusko cepivo Sputnik V naj bi bilo v skladu z navedbami prestižne znanstvene revije The Lancet približno 90-odstotno zanesljivo. Slednje je sicer zelo kmalu, še pred zaključeno tretjo fazo testiranja, sicer že na trgu, vendar pa v EU, ZDA in Veliki Britaniji, še ni bilo odobreno. Se pa že uvaža v države Tretjega sveta in tudi v nekatere evropske, na primer na Madžarsko. Ob tem pa je treba opozoriti, da sodelovanje med inštitutoma AstraZeneca in Gamaleja v okviru kliničnih preskušanj faze 1 in 2, kombiniranega cepiva, ki temelji na obstoječih cepivih teh institucij, še poteka. Za kitajsko cepivo CanSinBio ni jasnih podatkov glede njegove učinkovitosti in varnosti.
Glede učinkovitosti kitajskih in indijskih cepiv je manj znanega
Odobreno je bilo zelo zgodaj, po drugi fazi kliničnih preskušanj na Kitajskem. Prav tako je bilo že prodano v različne države v Aziji in Afriki, doslej pa v EU, Veliki Britaniji in ZDA še ni bila podana zahteva za njegovo registracijo. V bližnji prihodnosti lahko pričakujemo cepiva tretje skupine, ki temeljijo na virusnih beljakovinah ali peptidih. Cepiva na osnovi virusnih beljakovin so v tretji fazi testiranja in to so cepiva podjetij: Novavax (ZDA), Modicago (ZDA) in druga. Na Kitajskem pa se pripravlja še druga cepiva, prihaja pa tudi eno indijsko. Gre za cepiva četrte skupine, ki uporabljajo ubiti virus in so v tretji fazi kliničnih preskušanj ali pa so bila v nekaterih državah že odobrena.
To so cepiva podjetij: Synovac (Kitajska), dve cepivi kitajskega podjetja Synopharm, ki sta bili izdelani v sodelovanju z inštitutoma Wuhan in Peking, ter Bharat Biotech (Indija). Gre za klasičen način izdelave cepiva, kjer ojačeni virus v ustreznih celicah, po posebnem postopku usmrtijo, da se prepreči razmnoževanje virusa, nato pa se v cepivu uporabijo celotni ubiti delci virusa. Ker virusni delci vsebujejo različne virusne beljakovine, je odziv imunskega sistema usmerjen tudi na več virusnih beljakovin. Čeprav takšna cepiva ustvarjajo širok spekter imunskih orodij, je tveganje morebitne navzkrižne reaktivnosti z našimi antigeni in celo neželenimi učinki večje kot v primeru sodobnih cepiv, ki so usmerjena na eno virusno beljakovino.
Domen Mezeg